Glomerulonefritis extracapilares: clasificación

J. Ballarín, I. Agraz, F. Calero, JM de Llobet*, J. Mora, C. Facundo, N. Garra, P. Barcelo. Servicio de Nefrología, Fundación Puigvert. * Unidad de Reumatología, Servicio de Medicina Interna, Hospital San Pablo Barcelona. ESPAÑA Las glomerulonefritis extracapilares (GNEC) se definen por la presencia de necrosis del ovillo glomerular y de una proliferación celular que ocupa el espacio de Bowman. Su clasificación es compleja a la luz de las últimas propuestas. Hemos intentado, a partir de una serie de 70 pacientes con GNEC dar una orientación más practica a la clasificación propuesta por Glassock en 1996. El término de GNEC idiopática queda reservado a los pacientes sin clínica sistémica de vasculitis y sin ANCA (6 pacientes). Ningún paciente presenta una GNEC por anticuerpos anti membrana basal glomerular (anticuerpos anti MBG) limitada al riñón, los 7 pacientes con anticuerpos anti-MBG tienen un Síndrome de Goodpasture. 43 pacientes tienen una PAM, 3 un Síndrome de Wegener aplicando los criterios del Comité de Consenso de Chapel Hill, un solo paciente tiene un Síndrome de Churg-Strauss. 7 presentan una proliferación EC añadida a una lesión glomerular (Enfermedad de Berger o Síndrome de Schönlein Henoch), dos una nefropatía lúpica. En el resto de los pacientes la proliferación extracapilar es secundaria a una infección (1 caso), y 3 a una neoplasia. Las glomerulonefritis extracapilares se caracterizan por una insuficiencia renal rapidamente progresiva y una proliferación celular o semiluna que ocupa el espacio urinario (en situación extracapilar). La semiluna es una de las etapas de un proceso evolutivo complejo. La formación de la semiluna sucede a una lesión de necrosis del ovillo con ruptura de la pared capilar glomerular y con deposito de fibrina. De alli el término de glomerulonefritis necrotizante focal y segmentaria que tambien se utiliza (1). La proliferación extracapilar es un factor de mal pronóstico, y de una forma general si más del 50% de los glomerulos tienen semiluna, existe una insuficiencia renal aguda. Esto justifica el término de glomerulonefritis rapidamente progresiva que también se utiliza para designar esta glomerulonefritis (2). La glomerulonefritis extracapilar puede ser pura, si la proliferación celular es la lesión esencial del glomerulo, también puede añadirse a distintas lesiones glomerulares, cuando complica la evolución de una enfermedad glomerular primaria o secundaria (enfermedad de Berger, glomerulonefritis membranoproliferativa y Síndrome de Scönlein Henoch principalmente) (3).La insuficiencia renal rapidamente progresiva puede ser la principal manifestación de una GNEC cuando se trata de una forma primaria, pero en la mayoria de los casos esta asociada o es secundaria a una enfermedad sistémica (vasculitis, infección, enfermedad del colágeno etc..) Las vasculitis se caracterizan por la inflamación de la pared de los vasos sanguíneos. Esta lesión puede producir estenosis u oclusión de la luz vascular por proliferación de la intima o por trombosis. En la gran mayoría de los casos no se llega a evidenciar un agente causal. La identificación de los anticuerpos anticitoplasma del neutrófilo (ANCA) implicados en la patogenia de la lesión, ha permitido precisar conceptos etiopatogénicos permitiendo una nueva clasificación de las vasculitis, y facilita la rapidez de su diagnóstico y la precocidad en el inicio del tratamiento (4). Las glomerulonefritis extracapilares forman un conjunto heterogéneo del punto de vista histológico, clínico y etiológico. Siguen siendo complejas las clasificaciones propuestas según se da prioridad como criterio de clasificación a los datos de la inmunofluorescencia de la biopsia renal, al carácter primario o secundario de la enfermedad, a la asociación a ANCA. Exponemos a continuación las dificultades encontradas en la clasificación de nuestra serie de GNEC desde que se determinan los ANCA en nuestro centro. Anticuerpos anticitoplasma del neutrófilo Se describen dos patrones de inmunofluorescencia, el patrón citoplasmático (C-ANCA), y el patrón perinuclear (P-ANCA). Los antígenos correspondientes están localizados en los gránulos primarios, a o azurófilos de los granulocitos. El antigeno responsable de la aparición de los C-ANCA es una enzima proteolítica, la proteinasa 3 (PR3), en el caso de los P-ANCA, esta esencialmente implicada la mieloperoxidasa (MPO), pero también otros antigenos de los granulos azurófilos como la catepsina G, la proteina CAP57, la lactoferrina o la peroxidasa (5,6). PR3 y MPO se expresan en la membrana de los granulocitos estimulados por citoquinas como la IL-1, TNF o INF-a . La unión de los ANCA a los antígenos correspondientes induce la degranulación de los leucocitos con liberación de enzimas proteolíticas y radicales libres de oxígeno (7) (figura nº1).   Clasificación de las GNEC Según la topografía de los depósitos de inmunoglobulinas y complemento en el ovillo glomerular podemos distinguir tres situaciones (tablanº1): - fijación lineal de IgG en las membranas basales glomerulares - depósitos granulares de inmunoglobulinas y de complemento en los glomerulos - ausencia de depósito de inmunoglobulinas y de complemento en los glomerulos Tabla nº 1: clasificación de las vasculitis en función de los depósitos en inmunofluoresencia GNEC Inmunofluorescencia Suero   Con fijación lineal de IgG Síndrome de Goodpasture IgG lineal Ac. anti MBG Forma idiopática IgG lineal Ac. anti MBG   Con depósitos granulares de inmunoglobulinas o complemento GN postinfecciosas   GN aguda C3 (humps) C3 Endocarditis IgM,C3,C1q   LES IgG,C3,C1q Anti ADN Crioglobulinemia IgG,IgG,C3,C1q Crioglobulina Purpura de S-H IgA,C3,fibrina IgA Enf. De Berger IgA, C3 IgA GN membranoproliferativa   Tipo I IgG,IgM,C3,C1q C3 Tipo II C3 C3, C3NeF GN membranosa IgG (en asas)     Sin deposito de inmunoglobulina o complemento Vasculitis sistémicas - c-ANCA, p-ANCA GNEC idiopáticas - p-ANCA MBG: membrana basal glomerular, GN: glomerulonefritis, S-H: Schönlein Henoch   Glassock y col. (1) han propuesto recientemente una clasificación de las glomerulonefritis rapidamente progresivas en las que se tiene en cuenta su asociación a ANCA y/o anticuerpos anti MBG y a otros procesos patológicos como enfermedades infecciosas, vasculitis, enfermedades del colágeno, neoplasias, o a la toma de medicamentos etc (tabla nº 2 ) TABLA nº 2 :Clasificación de las glomerulonefritis rápidamente progresivas. Adaptado de Glassock ENFERMEDADES GLOMERULARES PRIMARIAS GNRP primarias Tipo I: enf. por anticuerpos anti-MBG sin hemorragia pulmonar Tipo II: enf. asociada a inmunocomplejos (sin ac. anti MBG ni ANCA) Tipo III: pauci-inmmune (con ANCA) Tipo IV: patrón mixto (con anti MBG y ANCA) Tipo V: pauci-inmune (sin ac. anti MBG ni ANCA) GNRP superpuesta a una enfermedad glomerular primaria Nefropatía IgA Glomerulonefritis membranoproliferativa Glomerulonefritis membranosa Glomerulonefritis fibrilar e inmunotactoide GNRP ASOCIADA A ENFERMEDADES INFECCIOSAS Glomeruloonefritis post estreptoccócica Endocarditis infecciosa Absceso visceral Hepatitis B y C Infección por Micoplasma Histoplasmosis GNRP ASOCIADA A UNA ENFERMEDAD SISTÉMICA Lupus eritematoso sistémico Enfermedad de Goodpasture (ac. anti MBG con hemorragía pulmonar) Púrpura de Schönlein Henoch Poliangeítis sistémica  Poliangeítis microscópica (con ANCA)  Granulomatosis de Wegener (con ANCA)  Síndrome de Churg-Strauss  Otras variantes Crioglobulinemia mixta (IgG/IgM) (asociado a hepatitis C) Policondritis recidivante Carcinoma (pulmón, vejiga,prostata) Linfoma GNRP ASOCIADA A MEDICACION Alopurinol Rifampicina D-Penicilamina Bucilamina Hidralacina La clasificación es compleja y la separación entre algunas de las formas primarias y secundarias, resulta difícil de aplicar en la práctica diaria. Pueden ser diferentes variedades de un mismo proceso Clasificación de las vasculitis Los signos clínicos y las lesiones histológicas de las vasculitis se expresan de forma muy diversa, y esto dificulta su clasificación. Hasta 1990 se han sucedido clasificaciones que no siempre han permitido clarificar este problema. En 1990 el Colegio Americano de Reumatología ( 8), ha propuesto la primera clasificación de consenso (tabla 3) en la que no se tienen en cuenta los ANCA. Tabla 3: Clasificación de las vasculitis (ACR) 1. Periarteritis nodosa 2. Granulomatosis de Wegener 3. Vasculitis por hipersensibilidad 4. Síndrome de Schönlein-Henoch 5. Arteritis de celulas gigantes 6. Arteritis de Takayasu Adaptado de Hunder GG et al.: The American College Of Rheumatology 1990. Criteria for the clasification of Vasculitis. Arthritis Rheum 33: 1065-1067, 1990.   Los signos clínicos y las lesiones histológicas de las vasculitis se expresan de forma muy diversa, y esto dificulta su clasificación. Hasta 1990 se han sucedido clasificaciones que no siempre han permitido clarificar este problema. En 1990 el Colegio Americano de Reumatología ( 8), ha propuesto la primera clasificación de consenso (tabla 3) en la que no se tienen en cuenta los ANCA. En la Conferencia de Chapel Hill, a finales de 1993, se propuso la clasificación actualmente aceptada. Después de una revisión posterior queda de la forma expuesta en la tabla nº 4 (9). Tabla nº 4: Clasificación de las vasculitis : conferencia de consenso de Chapel Hill VASCULITIS PRIMARIAS VASCULITIS SECUNDARIAS Arteritis de vasos de gran calibre Asociadas a infecciones Arteritis de Takayasu Arteritis de celulas gigantes Enfermedades del tejido conectivo Afectación de vasos de mediano calibre Hipersensibilidad a fármacos Poliarteritis nodosa Enfermedad de Kawasaki Neoplasias Afectación de vasos de pequeño calibre Síndromes seudovasculíticos Poliangeítis microscópica Granulomatosis de Wegener Vasculitis hipocomplementémica Sindrome de Churg-Strauss urticariforme Purpura de Schönlein-Henoch Crioglobulinemia mixta esencial Trasplante de órganos Angéitis leucocitoclastica Misceláneas Enfermedad de Buerger Síndrome de Cogan Las principales modificaciones en relación con la clasificación de la ARC son las siguientes:  el termino poliarteritis nodosa o poliarteritis nodosa clásica se reserva a la enfermedad con afectación de arterias de tamaño medio y pequeño sin implicación de vasos pequeños. Los pacientes con vasculitis de arteriolas, vénulas o capilares, incluyendo los capilares glomerulares son excluidos de esta categoria.  la granulomatosis de Wegener se limita a los pacientes con inflamación granulomatosa. el término vasculitis por hipersensibilidad queda excluido de la clasificación. Corresponde en la nueva clasificación a la poliangeítis microscópica o a la angeítis cutánea leucocitoclástica.  la poliangeítis microscópica es una vasculitis necrotizante pauci-inmune que afecta los vasos pequeños, con o sin afectación de vasos de tamaño medio. Para realizar este diagnóstico se tienen que descartar purpura de Schönlein, vasculitis crioglobulinemica y otras formas de vasculitis mediadas por inmunocomplejos.  la angeítis cutanea leucocitoclástica se limita a las vasculitis cutaneas sin otras lesiones sistémicas.  aunque no es absolutamente determinante, la edad del paciente permite diferenciar la arteritis de Takayasu de la arteritis de celulas gigantes.  La granulomatosis de Wegener, la poliangeitis microscópica y el síndrome de Churg-Strauss estan estrechamente asociados a los anticuerpos anticitoplasma del neutrófilo. Esto justifica que las tres sean clasificadas en el mismo cuadro nosológico y sugiere que son enfermedades autoinmunes donde la activación de los polimorfonucleares tiene un papel importante. La periarteritis nodosa no entra dentro de este grupo ya que solo presenta ANCA de forma excepcional. Hemos aplicado esta clasificación a la serie de enfermos diagnosticados en nuestro centro de glomerulonefritis extracapilar entre Diciembre 1989 y Octubre 1997 (10). Hemos encontrado algunas dificultades en adaptarla: -GNEC tipo I: tienen fijación linear de IgG a lo largo de las membranas basales glomerulares, no se asocian a hemorragía alveolar. Para muchos autores son formas limitadas al riñón del Síndrome de Goodpasture. Todos nuestros pacientes con este patrón de inmunofluorescencia tienen hemorragía alveolar. No tenemos ningún caso en nuestra serie. -GNEC tipo II: son GN con complejos inmunes. Se excluyen de este grupo las GNEC superpuestas a las GN primarias (GN mesangial IgA, GN membranoproliferativas ...) y secundarias (GN lúpica, GN postinfecciosas ...). No tenemos ningún paciente en este grupo. -GNEC tipo III: es dificilmente distinguible de las vasculitis de pequeño vaso. Para nosotros se trata de vasculitis con pocas manifestaciones clínicas. No hemos incluido ningún paciente en este grupo. -GNEC tipo IV: no se pueden diferenciar del Síndrome de Goodpasture. Los 5 pacientes con esta asociación de ANCA han sido clasificados como Síndrome de Goodpasture como lo han hecho otros autores (11,12). -GNEC tipo V: la ausencia de sintomatología sistémica correspondiente a la GNRP tipo V es dificil de afirmar. Hemos incluido 6 pacientes en este tipo de GNRP. Se trata de pacientes (13): - sin evidencia de enfermedad sistémica (ausencia de fiebre, artralgías, mialgías, púrpura, hemorragia alveolar) - sin autoanticuerpos (ANCA, ANA, anticuerpos anti DNA, crioglobulinemia) - sin depositos lineales de anticuerpos antimembrana basal glomerular y/o presencia de anticuerpos antimembrana basal circulantes - sin glomerulonefritis primaria (glomerulonefritis membranosa, glomerulonefritis con depósitos mesangiales de IgA etc) - sin necrosis del ovillo glomerular - con predominio del sexo masculino Tabla nº5: Características generales Nº=70 Media ± DE Rango Edad (años) 64,7 ± 14,5 (16-85) Sexo (H/M) 33/26   Tº de seguimiento (meses) 21,8 ± 25,5 (1-108) Tº evolución debut – BR (días) 103,0± 187 (3-108) Tabla nº6: Clasificación n % PAM 41 61 Granulomatosis de Wegener 3 5.1 Síndrome de Goodpasture 9 15.3 Síndrome de Churg-Strauss 1 1.7 GNEC idiopática (tipo V) 3 5,1 Asociada a neoplasia 3 5,1 Asociada a enf. Infecciosa 1 1,7 Nefropatía lúpica 2 3,7 Síndrome de Schönlein-Henoch 3 5,1 Enfermedad de Berger 4 6,1 Total 70 100 Un solo paciente tiene una GNEC asociada a una enfermedad infecciosa (endocarditis bacteriana), tiene manifestaciones sistémicas de vasculitis y ANCA tipo MPO.Ha sido considerado como PAM. 7 pacientes tienen una GNEC asociada a una neoplasia. 4 tienen manifestaciones sistemicas de vasculitis y ANCA tipo MPO. Han sido considerados como PAM. Dos pacientes recibian hidralazina en el momento del diagnóstico y presentaban ANCA tipo MPO. Han sido diagnosticados de PAM. Tabla nº 7: Patrón ANC Ausencia 17 28.8 MPO 34 57.6 PR3 7 11,9 MPO-PR3 1 1,7 La clasificación de las GNEC resulta una tarea compleja según las últimas clasificaciones propuestas. Existe a nuestro parecer un solo grupo dentro de las GNEC idiopaticas. No tienen clínica sistémica de vasculitis, ni ANCA, ni necrosis del ovillo glomerular y no estan sobrepuestos a una GN primaria. Las otras formas idiopáticas de la clasificación de Glassock se pueden clasificar dentro de los grupos siguientes: Síndrome de Goodpasture, PAM o Síndrome de Wegener. Las infecciones y los fármacos pueden provocar directamente una GNEC o una GNEC secundaria a una vasculitis. Bibliografía 1. Glassock RJ, Cohen AH, Adler SG: Primary glomerular diseases. Brenner BM, Rector FC (eds). The kidney, 5th ed., p. 1392-1497, 1996. 2. Couser WG: Rapidly progressive glomerulonephritis: classification, pathogenic mechanism and therapy. Am J Kidney Disease 11:449-464, 1988. 3. Andrassy K, Kuster S, Waldherr R, Ritz E: Rapidly prograssive glomerulonephritis: analysis and clinical course. Nephron 59:206-212, 1991. 4. Robinson AJ: Antineutrophil cytoplasmatic antibodies (ANCA) and the systemic necrotizing vasculitides: Nephrol Dial Transplant 9: 119-126,1994. 5. Hepstintall RH. Polyarteritis nodosa, Wegener´s syndrome and other forms of vasculitis. In: Pathology of the kidney. 4th edition. 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